Michael Scofield é um homem desesperado em uma situação desesperada. Seu irmão, Lincoln Burrows, foi condenado por um crime que não cometeu e colocado no corredor da morte. Michael rende um banco para conseguir ser encarcerado junto ao irmão na penitenciária estadual de Fox River e coloca em ação uma série de planos elaborados para permitir a fuga de Lincoln e provar sua inocência. Mesmo fora da prisão, seus perigos não acabam -- os irmãos precisam fugir para evitar a recaptura e lutar contra uma intricada conspiração policial que coloca a vida de todo mundo em risco.